Quando una terapia è promettente ma non ancora dimostrata

«L'ho letto in un articolo, funziona davvero?» È una delle domande che sentiamo più spesso in visita, quasi sempre su una terapia nuova, raccontata con entusiasmo e ancora in cerca di prove solide.

In Image Regenerative, nelle sedi di Milano e di St. Moritz, la medicina della longevità è il campo in cui questa domanda torna più di frequente, perché è lì che la ricerca corre più veloce delle conferme.

Rispondere con onestà significa spiegare dove si trova una terapia nel suo percorso di verifica, che cosa sappiamo già e che cosa resta da dimostrare.

Terapie promettenti e terapie dimostrate: la differenza

Una terapia è promettente quando i primi risultati sono incoraggianti, ma vengono da studi di laboratorio, da modelli animali o da piccoli gruppi di pazienti, spesso senza un gruppo di confronto. Diventa dimostrata quando quei risultati reggono alla prova di studi controllati, su numeri adeguati, ripetuti da ricercatori indipendenti e valutati dalle autorità sanitarie.

Il passaggio dall'una all'altra condizione è tutt'altro che scontato. Uno studio pubblicato su JAMA ha riesaminato le ricerche cliniche più citate uscite fra il 1990 e il 2003 sulle grandi riviste mediche. Dei 45 studi che dichiaravano efficace un intervento, venti sono stati confermati, ma sette sono stati smentiti da ricerche successive e altri sette avevano trovato effetti più forti di quelli emersi dopo. Fra gli studi senza randomizzazione la situazione era ancora più netta, con cinque lavori su sei smentiti o ridimensionati.

Lo stesso lavoro offre una chiave di lettura utile. Fra gli studi randomizzati, quelli poi smentiti o ridimensionati erano in media più piccoli di quelli confermati, pur avendo ricevuto un'attenzione paragonabile. Con pochi pazienti il caso pesa di più, e un risultato favorevole può dipendere dalla selezione dei partecipanti o da una fluttuazione statistica che su numeri più grandi si perde.

Il risultato iniziale più brillante, insomma, tende a ridimensionarsi quando lo studio si allarga. Una terapia promettente merita attenzione e ricerca, ed è proprio il modo in cui viene verificata a decidere se diventerà una cura.

Cosa significa evidenza scientifica

Con evidenza scientifica si intende l'insieme delle prove che sostengono un'affermazione sulla salute, e quelle prove hanno un peso diverso a seconda di come sono state raccolte. L'esperienza di un singolo medico o il racconto di un paziente sono il gradino più basso, utili a formulare ipotesi. Seguono le serie di casi e gli studi osservazionali, che descrivono che cosa accade in un gruppo di persone senza poter dimostrare un rapporto di causa ed effetto.

In alto stanno gli studi controllati e randomizzati, in cui i partecipanti vengono assegnati per sorteggio alla terapia o al confronto, e le revisioni sistematiche che li mettono insieme. Il sorteggio è decisivo perché rende i gruppi simili in partenza, così che la differenza finale si possa attribuire al trattamento.

Conta anche che cosa viene misurato. Molte terapie nuove mostrano di modificare un valore di laboratorio, un marcatore nel sangue o un indice di età biologica, ed è un primo segnale. Prova però soltanto che quel valore cambia. Per parlare di beneficio serve dimostrare che migliora qualcosa che il paziente avverte, come la funzione, il dolore, la qualità della vita o gli anni vissuti in salute. Nel campo della longevità la distanza fra i due livelli è spesso ampia, ed è lì che si concentrano molte promesse premature.

Esiste poi una distinzione che chi legge le notizie sulla salute tende a perdere. L'assenza di prove su una terapia significa che non è stata studiata abbastanza, e lascia aperta sia la possibilità che funzioni sia quella che sia inutile o dannosa. Per questo una terapia senza prove va considerata sconosciuta, più che promettente o inefficace.

Le fasi della ricerca clinica

Il percorso con cui un farmaco arriva ai pazienti è descritto con precisione dalla pagina dell'Agenzia italiana del farmaco sulla sperimentazione clinica. Nella fase 1 il principio attivo viene provato per la prima volta sull'uomo, di solito su un numero limitato di volontari sani, per valutarne sicurezza e tollerabilità. Nelle malattie gravi lo studio può coinvolgere fin da subito i pazienti.

La fase 2 indaga l'attività terapeutica e cerca la dose migliore, su persone che hanno la malattia, con gruppi a dosi diverse e, quando è eticamente possibile, un placebo. Dura in genere un paio d'anni. Nella fase 3 i pazienti diventano centinaia o migliaia e lo studio, controllato e randomizzato, misura l'efficacia, i vantaggi rispetto ai farmaci già disponibili e il rapporto fra rischi e benefici, con un monitoraggio che in qualche caso arriva a tre o cinque anni.

Dopo l'approvazione comincia la fase 4, la sorveglianza sul farmaco in commercio, che raccoglie anche le reazioni avverse più rare, quelle che negli studi non potevano emergere. In Italia ogni fase richiede l'autorizzazione dell'AIFA e il parere dei comitati etici delle strutture in cui si svolge lo studio.

Una parte delle terapie si ferma lungo questo percorso, quando i risultati osservati su pochi pazienti devono confermarsi su numeri più grandi o quando emergono effetti indesiderati. È il motivo per cui i tempi della ricerca si misurano in anni.

I rischi di anticipare i tempi

Usare una terapia prima che abbia completato il suo percorso espone a rischi concreti:

• Effetti avversi ancora sconosciuti, che negli studi più piccoli non hanno avuto modo di emergere.
• Benefici sovrastimati, perché i primi risultati tendono a essere più favorevoli di quelli che arrivano dopo.
• Il rinvio di una cura efficace, quando la novità viene scelta al posto di un trattamento con prove solide.
• Costi spesso a carico del paziente per trattamenti che potrebbero rivelarsi inutili.

Il rischio è particolarmente concreto nella medicina rigenerativa e nella longevità, due campi in cui la ricerca produce di continuo risultati interessanti e il mercato tende a trasformarli in offerte prima del tempo. Per chi vuole impostare un percorso su basi solide, abbiamo raccolto i criteri per scegliere un percorso di longevity medicine basato sulle evidenze.

C'è poi un costo meno visibile, che riguarda la fiducia. Ogni promessa mancata rende più difficile, la volta successiva, credere a una terapia che invece funziona.

Come leggere una terapia innovativa

Davanti a una notizia su una terapia nuova, cinque domande aiutano a capire a che punto è arrivata:

• In quale fase della ricerca si trova, e se i dati vengono dall'uomo, dagli animali o dal laboratorio.
• Su quante persone è stata provata, e se i risultati sono stati confrontati con un gruppo di controllo.
• Se gli studi sono stati pubblicati su riviste scientifiche e confermati da gruppi di ricerca indipendenti.
• Per quale indicazione è autorizzata, dato che un'approvazione vale per un uso preciso.
• Chi la propone, e se viene offerta all'interno di uno studio approvato da un comitato etico.

Le risposte vanno chieste al medico, che ha il dovere di darle con chiarezza. Qualche segnale suggerisce cautela anche prima, come le promesse di guarigione, le testimonianze usate al posto dei dati o la fretta di cominciare.

Un'attenzione particolare meritano i titoli che annunciano una cura a partire da uno studio sugli animali o sulle cellule. Sono passaggi importanti della ricerca, distanti però anni e diverse verifiche da un trattamento per l'uomo, e davanti a quei titoli la domanda giusta riguarda il gradino su cui la terapia si trova davvero.

Prudenza e speranza: come orientarsi

La speranza è legittima e la ricerca vive anche di quella. Molte terapie che oggi consideriamo normali sono state, per anni, terapie promettenti, e la loro storia insegna che il tempo della verifica fa parte del progresso. Rinunciare alla prudenza, al contrario, finisce per esporre i pazienti proprio ai rischi da cui la ricerca dovrebbe proteggerli.

Per chi desidera accedere a una terapia ancora in studio, la strada più sicura è uno studio clinico autorizzato, dove il trattamento viene somministrato secondo un protocollo, con controlli definiti e la possibilità di ritirarsi. Al di fuori di quel contesto, la stessa terapia diventa una scommessa senza rete.

Nella pratica le situazioni che incontriamo più spesso sono tre. Una terapia ancora in studio si affronta, se il caso lo giustifica, attraverso uno studio clinico autorizzato. Un farmaco già approvato per un'altra indicazione ha un profilo di sicurezza conosciuto, mentre la sua efficacia nel nuovo uso resta da verificare e va discussa caso per caso con il medico. Una terapia venduta al di fuori di ogni studio, con promesse ampie e prove scarse, è quella che richiede più cautela.

Nella nostra esperienza clinica il criterio è semplice da dire e impegnativo da rispettare. Quando proponiamo un trattamento spieghiamo che cosa è dimostrato, che cosa è ragionevole aspettarsi e che cosa resta da chiarire, e la sicurezza viene prima di qualunque novità. È la stessa logica con cui il Prof. Carlo Tremolada ha accompagnato la metodica Lipogems dalla ricerca alla pratica clinica, con studi pubblicati su riviste scientifiche. Un paziente informato sceglie meglio, e una terapia valida ha tutto da guadagnare dal confronto con le prove.

Domande frequenti

Cosa significa che una cura è sperimentale?

Significa che la si sta ancora studiando sull'uomo, all'interno di uno studio clinico con un protocollo approvato, e che per quell'indicazione non ha ancora l'autorizzazione delle autorità sanitarie. In Italia gli studi sui farmaci sono autorizzati dall'AIFA e valutati dai comitati etici delle strutture in cui si svolgono.

Come capire se una terapia è supportata da prove?

Conviene chiedere in quale fase della ricerca si trova, su quanti pazienti è stata provata, se c'era un gruppo di confronto e se i risultati sono stati pubblicati e confermati da ricercatori indipendenti. Testimonianze e casi singoli possono suggerire un'ipotesi, mentre le prove vengono da studi controllati.

Chi autorizza una sperimentazione clinica in Italia?

L'AIFA autorizza gli studi sui farmaci di ogni fase, l'Istituto Superiore di Sanità esprime un parere consultivo sugli studi di fase 1 e i comitati etici danno il parere di merito nelle strutture in cui lo studio si svolge.

Una terapia promettente può diventare una terapia dimostrata?

Sì, quando studi più ampi e controllati ne confermano i risultati. È un esito tutt'altro che automatico, perché una parte dei risultati iniziali viene ridimensionata o smentita dalle ricerche successive, ed è proprio questo il motivo per cui la verifica richiede tempo.

Contenuto rivisto dal comitato medico-scientifico di Image Regenerative. Le informazioni riportate hanno finalità divulgativa e non sostituiscono la visita specialistica.